2010年，神經(jīng)生物學(xué)家Beth Stevens已經(jīng)完成了從實(shí)驗(yàn)員到明星科學(xué)家的轉(zhuǎn)變。時(shí)年40歲的她已經(jīng)成為美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。她有一個(gè)整潔、嶄新的實(shí)驗(yàn)室，并帶領(lǐng)著一群熱愛科研的博士后研究員。她的履歷幾乎毫無瑕疵，她的名字屢次出現(xiàn)在頂級(jí)雜志的論文作者中。

但與許多年輕科研人員一樣，Stevens擔(dān)心自己站在研究失敗的刀鋒上。與選擇小規(guī)模、易管理的項(xiàng)目不同，她將注意力投放在了那些與大腦和免疫系統(tǒng)有關(guān)的雄心勃勃的假設(shè)上。這些假設(shè)有助于揭示正常大腦發(fā)育和疾病產(chǎn)生。

盡管Stevens在斯坦福大學(xué)做博士后研究員時(shí)收集的初步數(shù)據(jù)很有希望，但其蘊(yùn)含的信息仍模糊不清。“我在想，‘如果我的模型只是一個(gè)模型，我會(huì)讓這些人失望’。”她說。

無論如何，Stevens和在斯坦福的導(dǎo)師Ben Barres一起，提出一種名為小神經(jīng)膠質(zhì)的腦細(xì)胞，在胚胎和稍后的發(fā)育期，能刪除神經(jīng)元連接，以響應(yīng)免疫系統(tǒng)補(bǔ)體經(jīng)典途徑的信號(hào)。如果整個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)故障，就會(huì)導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)刪除過多或過少的連接點(diǎn)（突觸），這可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)育和退行性疾病。

自那時(shí)起，他們不斷獲得新發(fā)現(xiàn)。僅今年，Stevens和合作者已經(jīng)在《科學(xué)》和《自然》雜志發(fā)表文章，將補(bǔ)體系統(tǒng)和小神經(jīng)膠質(zhì)，與精神分裂、阿爾茨海默氏病及西尼羅病毒感染導(dǎo)致的認(rèn)知問題等疾病聯(lián)系在一起。Stevens表示，未來將研究亨丁頓舞蹈癥。

盡管正如一些科學(xué)家說的那樣，此類研究可能不會(huì)有助于立刻產(chǎn)生療法，但到2017年年初，將開展針對(duì)青光眼和其他神經(jīng)退行性疾病的阻礙大腦補(bǔ)體系統(tǒng)的抗體的臨床研究。

洪荒之力

Stevens有一頭卷曲的金發(fā)和一雙銳利的藍(lán)眼睛。“她就像一杯濃縮咖啡。”Stevens曾在斯坦福的同事、北卡羅來納州杜克大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Cagla Eroglu說。在一塊大白板前，Stevens在涂抹著一些數(shù)據(jù)，“時(shí)刻追蹤她與14位博士后、研究生和技術(shù)員的研究動(dòng)態(tài)”。

這時(shí)，Stevens實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)研究組可能正在尋找補(bǔ)體系統(tǒng)的分子觸發(fā)機(jī)制，另一組可能在觀察小神經(jīng)膠質(zhì)，其他人可能在弄清為何某些突觸更易被刪除。加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)生物學(xué)家Eric Huang表示，Stevens提出的兵分多路的策略是明智的，既能確保實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)出，“也能為該領(lǐng)域打開許多新方向”。

透過辦公室的窗戶，Stevens幾乎能看到自己的故鄉(xiāng)布羅克頓（馬薩諸塞州）。她的父親是一位中學(xué)校長(zhǎng)，而母親則是一名小學(xué)教師。“他們幾乎所有的朋友都是老師。”她說，“我想我的父母仍希望知道這里發(fā)生了什么。”

直到高三，Stevens才開始對(duì)科學(xué)感興趣。當(dāng)時(shí)，她的大學(xué)預(yù)修生物課老師講述了自己在臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室工作的故事。盡管Stevens曾計(jì)劃當(dāng)一名醫(yī)生，但她意識(shí)到自己更喜歡研究。“我并不真喜歡與患者互動(dòng)，而是更喜歡找到他們的問題在哪里。”

1993年，Stevens即將畢業(yè)，教授推薦她前往國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）積累更多研究經(jīng)驗(yàn)。她每周去NIH園區(qū)看招聘信息，“那時(shí)還沒有在線招聘”。幾個(gè)月過去了，她的簡(jiǎn)歷石沉大海。

一天，習(xí)慣瀏覽被NIH拒絕簡(jiǎn)歷的神經(jīng)學(xué)家Douglas Fields聯(lián)系了Stevens，表示愿意為22歲的她提供一份技術(shù)員工作。于是，她進(jìn)入了Fields在國(guó)家兒童健康和人類發(fā)展研究所的實(shí)驗(yàn)室。

Fields對(duì)大腦活動(dòng)如何增加某些神經(jīng)元基因的表達(dá)十分感興趣，其中涉及一種編碼黏著蛋白L1。該分子能幫助神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞纏繞絲狀的軸突。Stevens每天都花數(shù)小時(shí)泡在實(shí)驗(yàn)室里，試著在培養(yǎng)皿中模擬該過程。最終，她成功了。Fields將她的名字也加在了發(fā)表于《科學(xué)》雜志的論文作者名單中。對(duì)于技術(shù)員而言，這是少有的榮譽(yù)。

而且，神經(jīng)膠質(zhì)深深地吸引了Stevens。于是，她決定到馬里蘭大學(xué)攻讀神經(jīng)科學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，她回到Fields實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任技術(shù)員和實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理。這時(shí)，她得到時(shí)任國(guó)家神經(jīng)病與中風(fēng)研究所所長(zhǎng)Story Landis的關(guān)注，Landis建議Stevens去做博士后。

之后，Stevens來到世界頂尖神經(jīng)膠質(zhì)學(xué)家Barres的實(shí)驗(yàn)室。Barres回憶道，Stevens有“洪荒之力”，“她幾乎每天都加班到深夜，沒有節(jié)假日”。她還積極參與實(shí)驗(yàn)室的社交生活，為每個(gè)成員組織生日派對(duì)。“她是真正享受研究。”Eroglu說。

找到證據(jù)

博士后研究完成后，Stevens接受了來自波士頓的工作邀請(qǐng)，又回到東部。專心解決大腦之謎。

找到在活體大腦中檢驗(yàn)小神經(jīng)膠質(zhì)是否“吞下”突觸碎片的方法，是Stevens面臨的第一個(gè)挑戰(zhàn)。Stevens雇傭的第一位博士后Dori Schafer利用基因技術(shù)，使小鼠的小神經(jīng)膠質(zhì)在紫外線照射下發(fā)出綠色的光芒。通過采用高分辨率成像技術(shù)，第一個(gè)結(jié)果出現(xiàn)了。

Stevens曾發(fā)現(xiàn)一些負(fù)責(zé)啟動(dòng)免疫反應(yīng)清除身體中致病因素的蛋白質(zhì)，在標(biāo)記需消除的虛弱或不需要的突觸中也發(fā)揮著作用。這個(gè)過程會(huì)讓像“吃豆人”一樣的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬靶向突觸，從而為更加精確的大腦線路連接作好準(zhǔn)備。

大腦中的神經(jīng)連接會(huì)被不斷修剪，這是大腦正常發(fā)育的一個(gè)至關(guān)重要的過程。Stevens等人推測(cè)，在阿爾茨海默氏病患者大腦中，這種神經(jīng)修剪的機(jī)制可能出現(xiàn)異常，從而造成突觸丟失。

為了驗(yàn)證假設(shè)，Stevens和同事對(duì)小鼠進(jìn)行了操作，使小鼠一只眼睛比另一只更有活性，這就產(chǎn)生了兩只眼睛—大腦不一致活性的神經(jīng)回路。研究人員用染色的方法區(qū)分從左眼到右眼的信號(hào)，隨后解剖了小鼠尸體，發(fā)現(xiàn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以優(yōu)先修復(fù)活性不足眼睛神經(jīng)回路的連接或者突觸。相關(guān)研究成果刊登在《神經(jīng)元》期刊。

“我們認(rèn)為，隨著更加深入地了解正常大腦中的突觸修剪機(jī)制，對(duì)如何處理患者大腦中的這個(gè)機(jī)制我們也將有全新的理解。”Stevens說。

之后，研究人員又發(fā)現(xiàn)，在這種嚙齒類動(dòng)物模型中，斑塊形成前有一個(gè)時(shí)間窗，而在這個(gè)時(shí)間窗里，小鼠的海馬體（負(fù)責(zé)記憶和學(xué)習(xí)的大腦區(qū)域）中的突觸發(fā)生了丟失。他們還發(fā)現(xiàn)了C1q這種參與正常突觸修剪的蛋白的高表達(dá)。

研究小組又轉(zhuǎn)而研究另一種蛋白——β淀粉樣蛋白。在斑塊產(chǎn)生和硬化前，該蛋白質(zhì)的可溶形式已經(jīng)對(duì)突觸有毒。研究人員將這種β淀粉樣蛋白注入3組小鼠中（正常對(duì)照組、C1q基因缺乏組、給予抗體阻斷大腦中C1q功能組）。在第一組中，海馬體中出現(xiàn)了大量的突觸丟失，但在C1q被阻斷的小鼠中沒有發(fā)生突觸丟失。這表明，C1q和β淀粉樣蛋白是在同一通路中一起工作的，前者是后者造成這種損害的必要條件。

利用該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停芯咳藛T接著研究了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的行為，發(fā)現(xiàn)可溶形式的β淀粉樣蛋白會(huì)刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸。然而，抑制C1q能夠保護(hù)細(xì)胞不受這種效果的影響。相關(guān)結(jié)論發(fā)表于《科學(xué)》雜志。

腦病新療法

“他們的貢獻(xiàn)引人注目。”歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Cornelius Gross說，“經(jīng)典補(bǔ)體系統(tǒng)一直被認(rèn)為參與病原體或死亡細(xì)胞的吞噬過程，他們似乎找到了確鑿證據(jù)。”Gross也致力于小神經(jīng)膠質(zhì)研究。

Stevens也認(rèn)為，他們的研究成果具有深遠(yuǎn)意義，因?yàn)樵诤芏嗉膊≈卸紩?huì)出現(xiàn)突觸丟失，例如自閉癥、精神分裂癥、亨廷頓氏舞蹈癥和青光眼。Stevens說：“讓我們興奮的是，我們的研究成果可能是一個(gè)作用更加廣泛的機(jī)制而不是特定對(duì)某種疾病。”

尤其是今年年初，一項(xiàng)刊登在《自然》雜志的研究將精神分裂癥與C4基因的變異聯(lián)系在一起。這種基因同免疫系統(tǒng)存在關(guān)聯(lián)，并且會(huì)標(biāo)記需要清除的外來細(xì)胞。擁有這種基因的長(zhǎng)形式，尤其是那些擁有多個(gè)長(zhǎng)拷貝的人群更有可能患上精神分裂癥。

研究負(fù)責(zé)人、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)家 Steven McCarroll 指出，C4也許與經(jīng)典補(bǔ)體級(jí)聯(lián)中的其他成分協(xié)同作用促進(jìn)突觸修剪。這些研究結(jié)果表明，針對(duì)這一通路的新療法可以治療多種神經(jīng)退行性疾病和精神疾病。

不過，開發(fā)此類療法為時(shí)尚早。研究人員尚未確定最初啟動(dòng)C1q表達(dá)的機(jī)制，而且C1q在大腦清除死細(xì)胞和幫助定位有害物質(zhì)上還起到了積極作用。因此還需要進(jìn)一步研究，才能了解如何操控它防止造成有害的突觸丟失，同時(shí)還能維護(hù)大腦的正常功能。

不管怎樣，Stevens對(duì)未來充滿希望，她跟同事也開始了另一段歡樂時(shí)光，“當(dāng)人們有機(jī)會(huì)聚在一起，喝喝啤酒，你會(huì)發(fā)現(xiàn)我們的經(jīng)歷都差不多”。

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